疾病概述

• 疾病本质
  • 罕见常染色体显性遗传性脂质代谢疾病，为家族性高胆固醇血症极端亚型
  • 核心机制为从父母双方获得致病突变基因，LDL-R结构/功能缺陷，肝脏LDL-C摄取清除能力下降，内源胆固醇合成负反馈抑制解除，胆固醇过量合成蓄积
• 临床特征
  • LDL-C显著升高、皮肤/肌腱黄色瘤、早发ASCVD
  • 未治疗者青少年期即可出现心血管事件，多30岁前死于冠心病
• 流行病学
  • 全球普通人群发病率1/30万1/16万，高近亲婚配地区可达1/2万1/1万
  • 全球确诊率低于5%，我国确诊率不足1%，漏诊率高
• 诊疗核心策略
  • 推荐多学科协作共筛共管模式，满足全生命周期治疗需求，减少漏诊漏治

HoFH的多学科筛查

• 参与科室
  • 心内科、内分泌科、儿科、皮肤科、神经内科、妇产科
• 核心筛查指标
  • LDL-C：首要指标，>10 mmol/L需3周内复测并排除甲状腺功能减退、肾病综合征等继发性高脂血症
  • 皮肤黄色瘤：多部位黄瘤患者尤其儿童或有家族史者，需完善血脂检测
  • 家族史：确认双亲是否均为HeFH、是否有近亲婚配史、是否有早发ASCVD家族史
  • 共识建议：多学科协作，针对血清LDL-C超高、皮肤黄色瘤及FH家族史患者开展早期筛查
• 全链条分层筛查
  • 产科筛查
    • 筛查对象：既往生育过HoFH患儿的孕妇、孕妇或配偶为HoFH/HeFH、孕妇家族有早发ASCVD史且一级亲属有皮肤黄色瘤
    • 孕早期（12~14周）初筛：完善FH家族史问卷，检测空腹血脂（重点LDL-C）及Lp(a)，阳性者进入下一步检查
    • 孕中期（18~22周）精准评估：多学科会诊，行孕妇及配偶FH核心基因检测，双方携带同一致病基因者行胎儿基因诊断（羊水穿刺或无创胎儿游离DNA检测）
    • 产前确诊胎儿为HoFH者，结合预后及家庭意愿行遗传咨询，不常规建议终止妊娠，出生后即刻启动随访与治疗
  • 新生儿期筛查
    • 推荐将LDL-R基因纳入新生儿基因筛查常规项目
    • 出生48h后至7d内可采集足跟血行非HDL-C初筛，不推荐用于确诊
  • 儿童期筛查
    • 有早发ASCVD或高胆固醇血症家族史者2岁前筛查，5~11岁儿童普遍行胆固醇筛查
    • 血脂检测列入中小学体检常规项目，2~16岁有高危因素者需行血脂筛查
• 筛查项目
  • 病史
    • 家族史：关注一级亲属患病情况
    • 既往史和个人史：关注是否有早发ASCVD、是否有继发性高胆固醇血症、是否长期使用升胆固醇药物
  • 体格检查：黄色瘤、角膜弓及心脏听诊等
  • 血脂检测：血清总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、Lp(a)、APOB、APOA1等
  • 心血管检查：心电图、脉搏波传导速度等
  • 影像学检查：颈动脉彩超、心脏超声、冠状动脉CTA、核素心肌灌注显像等
• 筛查模式
  • 临床初筛：基于LDL-C和表型特征，检验科建立血脂预警机制
  • 基因检测：二代测序检测LDL-R、APOB、PCSK9、LDLRAP1基因双等位致病突变，优先覆盖LDL-R基因
  • 家系级联筛查：对先证者一级亲属系统性检测，早期发现高危个体
  • 建立国家级登记系统，标准化病例上报，促进病例发现与规范管理，强化基层与专科诊疗衔接

HoFH诊断

• 临床诊断
  • 诊断标准：满足（1）+（2）+（3）或（1）+（2）+（4）可确诊
    • 血清LDL-C水平：未经治疗空腹血清LDL-C≥10 mmol/L，或经治疗空腹血清LDL-C≥8 mmol/L
    • 皮肤和（或）肌腱黄色瘤：患者10岁前出现皮肤臀部、肘部或肌腱多部位黄色瘤
    • 父母LDL-C水平：父母双方未经治疗前LDL-C水平与HeFH一致（LDL-C≥4.7 mmol/L），或父母一方未经治疗的LDL-C≥10 mmol/L
    • 冠心病家族史：家族中成员有早发ASCVD史
  • 临床诊断流程：存在以下任意情况：10岁前出现皮肤和（或）肌腱黄色瘤；父母双方未经治疗前LDL-C≥4.7 mmol/L或父母一方≥10 mmol/L；未经治疗LDL-C≥10 mmol/L或经治疗后LDL-C≥8 mmol/L；早发冠心病家族史，排除继发性高胆固醇血症等其他疾病后，可临床诊断HoFH
• 基因诊断
  • 诊断意义：提高诊断、咨询、风险分层的准确性及治疗依从性
  • 主要致病基因：LDL-R（占85%~90%）、APOB100（占5%~10%）、PCSK9（占1%~3%）和LDLRAP1（<1%）基因，检测到上述基因双等位基因突变即可诊断
  • 特殊基因型与类HoFH表型：双重杂合突变个体（同时继承两种不同FH相关显性致病基因的单等位突变），未经治疗时LDL-C水平常≥10 mmol/L，症状与经典HoFH高度相似，属于类HoFH表型，需按HoFH严格管理
  • 临床与基因诊断不符：临床表现强烈提示HoFH但未检出致病/可能致病基因突变，可临床诊断HoFH，诊疗同HoFH；建议转诊至专科中心进一步排查，开展全基因组测序、功能学实验，纳入长期随访
• 基因检测结果解读
  • 复合杂合子：携带同一致病基因2个不同位点致病突变，占基因确诊病例60%~70%，临床严重程度取决于突变对基因功能的破坏程度
  • 双基因位点杂合：携带2个不同致病基因各1个致病突变，占基因确诊病例5%~10%，表型需结合基因功能关联性判断，均需按HoFH严格管理
• 鉴别诊断
  • 谷固醇血症：ABCG5/ABCG8基因变异，表现为黄色瘤、动脉粥样硬化、心绞痛等，通过血清植物固醇谱、基因检测诊断，治疗包括饮食管理、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂
  • 脑腱黄瘤病：CYP27A1基因突变，表现为婴儿期腹泻、儿童期白内障、神经功能障碍等，通过胆汁酸代谢分析、神经影像学、基因检测诊断，治疗为补充鹅脱氧胆酸
  • Alagille综合征：JAG1或NOTCH2基因变异，表现为黄色瘤、高胆固醇血症，肝脏、心脏等损害，通过慢性胆汁淤积、心脏、骨骼、眼部异常等五大临床表现诊断，治疗包括营养支持、药物治疗、外科手术治疗

HoFH的ASCVD风险筛查与评估

• 影像学评估方法
  • 颈动脉超声：初筛及随访首选，评估内中膜厚度、斑块及血流动力学，适用于儿童及长期随访
  • 超声心动图：评估主动脉根部、窦部、降主动脉起始段、主动脉瓣膜及左心室功能，测定冠状动脉血流储备判断心肌缺血
  • 冠状动脉CTA：推荐≥10岁患者评估冠状动脉病变，儿童需权衡辐射风险
  • 主动脉CTA：评估主动脉钙化、狭窄或瘤样扩张，适用于合并高血压或家族性主动脉疾病史者
  • 心血管MRI：无辐射，适用于无法接受辐射或碘过敏者、儿童及孕妇，评估冠状动脉管壁、心肌灌注及纤维化
  • 头颈部MRA：评估颅内及头颈部血管病变（狭窄、斑块），适用于合并神经系统症状者
  • 核素心肌灌注显像：评估心肌缺血部位、范围及程度，儿童应用需权衡辐射风险，不可替代冠状动脉CTA的解剖学评价
• 风险预测模型
  • FH-Risk-Score：纳入性别、年龄、HDL-C、Lp(a)、未治疗或校正后LDL-C 5项指标，为FH患者初始风险分层首选工具
  • SAFEHEART风险方程：纳入基因缺陷类型、血脂达标情况、早发冠心病家族史等指标，可预测10年及终身ASCVD风险，对重症FH区分能力突出
  • 改良型荷兰脂质诊所评分拓展版：兼具诊断与风险评估功能，评分≥10分提示极高危，操作简便，适用于基层医疗机构或资源有限场景
  • 多维度代谢风险评估模型：纳入脂质指标及炎症相关代谢物，对HoFH患者ASCVD风险评估效能佳，需更多样本验证
• 评估时机与频率
  • 初筛：儿童确诊后510岁首次行颈动脉及心脏超声；成人确诊1个月内完成超声及冠状动脉CTA（无禁忌）；一级亲属中510岁儿童及≥18岁成人对应年龄段行颈动脉超声初筛
  • 随访：无病变者每12年复查；轻度病变者每612个月复查；严重病变者每6个月复查冠状动脉CTA或CMR
  • 共识建议：确诊HoFH患者尽早通过多种影像技术及风险模型行ASCVD风险综合评估，指导精准治疗及预后评估

HoFH治疗

• 治疗目标
  • 儿童/青少年：LDL-C<3.0 mmol/L
  • 成人未合并ASCVD或主要ASCVD危险因素：LDL-C<1.8 mmol/L
  • 成人已发生ASCVD事件或合并主要ASCVD危险因素：LDL-C<1.4 mmol/L且降幅≥50%
  • 成人复发ASCVD事件：LDL-C<1.0 mmol/L
• 非药物治疗
  • 基础措施：低胆固醇和低饱和脂肪酸饮食，每日胆固醇摄入量<200 mg；膳食脂肪供能比20%~25%，每日烹调油≤25 g；饱和脂肪酸供能比≤10%，严格限制反式脂肪酸，增加不饱和脂肪酸摄入，优先选择富含ω-3多不饱和脂肪酸品类，深海鱼油选用处方级制剂；戒烟限酒，控制体重；规律运动
  • 特殊注意：合并ASCVD中高危风险患者，体育活动前需完成心血管风险全面评估，制定个体化运动方案
• 药物治疗
  • 常用降脂药物
    • 他汀类：抑制肝脏HMG-CoA还原酶阻断胆固醇合成，代表药物为瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀
    • 胆固醇吸收抑制剂：靶向小肠NPC1L1转运蛋白阻断肠道胆固醇吸收，代表药物为依折麦布、海博麦布
    • PCSK9抑制剂：靶向抑制PCSK9阻止LDL-R降解，代表药物为依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗、英克司兰
  • 初始药物治疗：饮食和生活方式干预+高强度他汀+胆固醇吸收抑制剂
  • 第一阶段方案调整：8周后未达标加用PCSK9抑制剂/英克司兰
  • 第二阶段方案调整：仍未达标，联合胆酸螯合剂/洛美他派和（或）血管生成素蛋白3抑制剂，可联用脂蛋白分离疗法
  • 其他降脂药物
    • 普罗布考：非一线用药，LDL-R功能缺陷显著患者可降LDL-C 10%~20%，可缩小黄色瘤，推荐作为伴显著黄色瘤患者的首选药物之一
    • 血管生成素样蛋白3抑制剂：不依赖LDL-R残余功能，可显著降低LDL-C等血脂指标，FDA批准用于5岁以上人群
    • 洛美他派：微粒体三酰甘油转运蛋白口服抑制剂，降低LDL-C水平，不受LDL-R基因型影响，我国暂未上市
• 其他疗法
  • 脂蛋白分离疗法：重要辅助治疗，启动越早预后越好，推荐儿童最好3岁前开始，不晚于8岁，每1~2周1次
  • 肝脏移植：经最大耐受剂量降脂治疗后LDL-C仍高于13 mmol/L或冠心病仍进展，可作为最终干预手段；合并严重心脏损伤可考虑心肝联合移植
  • 基因治疗：未来潜在根治性策略，目前处于临床试验阶段
• 治疗流程
  • 达标后维持现有治疗，定期复诊随访
  • 多方案仍未达标，可选择肝脏移植或基因治疗，后续随访管理

特殊人群管理

HoFH儿童多学科管理

• 管理体系：以儿科心内科为主导，联合营养科、护理团队、医务社工、心理与遗传咨询团队协作，覆盖早期筛查诊断、个体化强化降脂治疗、长期随访全过程
• 监测内容：控制LDL-C达标，定期评估肝肾功能、肌酶及生长发育情况，延缓动脉粥样硬化进展

HoFH女性全生育周期多学科管理

• 孕前：多学科评估心血管风险、遗传风险，计划妊娠或发现妊娠后立即停用他汀、PCSK9抑制剂等降脂药，高风险患者以脂蛋白分离疗法作为妊娠期替代方案
• 妊娠期：首选脂蛋白分离疗法，每1~2周1次，密切监测母亲血压、心功能及胎儿发育；单采不可及且母亲心血管风险极高时，权衡获益可在妊娠中晚期用他汀类药物，仅胆汁酸结合树脂（考来烯胺、考来维仑）为FDA妊娠B级可用药物
• 哺乳期：通常建议暂停他汀等降脂治疗，结束后尽快重启强化降脂；心血管风险极高必须用药者，充分告知后建议暂停母乳喂养

多学科管理与随访

多学科团队构建

• 由内分泌科、心血管内科、儿科、器官移植科、影像科、营养科、药学及遗传咨询等专家组成固定团队，建立专病多学科门诊，实现筛查、诊断、治疗、随访无缝衔接

随访内容

• 治疗反应及药物安全性监测：首次服药1个月后监测血脂、肝酶、肌酸激酶；儿童每3个月监测1次血脂，成人每612个月监测1次；调整方案后8周复测LDL-C；每612个月检测肝酶、肌酸激酶
• 动态心血管风险评估：基线及每年行颈动脉彩超、心脏超声评估；3岁后至少行1次CCTA评估斑块负荷，随访周期结合基线疾病、LDL-C水平、辐射风险等确定；青春期无症状患者行超声负荷心电图，明显异常者行冠状动脉造影
• 脏器损伤评估：接受洛美他派治疗或疑似非酒精性脂肪性肝炎患者每年行肝脏MRI监测肝脂肪含量；每6个月检测肾功能相关指标，基线及每2年行肾动脉超声评估肾动脉狭窄
• 儿童生长发育监测：3岁以下定期儿保评估生长发育；3岁以上每6个月评估身高、体重、骨龄和发育情况
• 多维度支持：提供用药、饮食、运动指导及心理支持，依托数字化工具、统一电子档案、转诊网络及登记系统构建协作管理网络

患者教育与自我管理

• 重视家族聚集特性，积极开展家属筛查，提供遗传咨询
• 多学科团队协作，根据患者年龄、文化程度提供个性化教育方案
• 建立门诊、电话、线上结合的长期随访机制，提升患者疾病认知与自我管理能力

未来研究方向

• AI在筛查中的应用：开发CDSS嵌入医院HIS系统，设置LDL-C≥6.0 mmol/L或总胆固醇≥10.0 mmol/L预警阈值；应用AI自动标注基因测序致病突变位点，缩短基因诊断周期
• 新型治疗药物与手段研发：开发不依赖LDL-R功能的降脂药物，探索新联合用药方案；推进靶向ANGPTL3的siRNA药物、LDL-R基因治疗等研究，优化基因编辑技术的安全性与有效性
• 疾病机制研究：探索遗传因素、环境因素及二者交互作用对疾病表型差异的影响，为个性化治疗提供依据
• 全生命周期管理研究：明确最佳治疗起点与降脂目标，建立妊娠期最优管理路径，探索高龄患者治疗优化方案及提升长期治疗依从性的策略

总结

• HoFH为严重遗传性心血管疾病，我国当前存在认知不足、基因检测条件受限、缺乏标准化登记系统等问题
• 推荐多学科协作共筛共管模式，建立从筛查到终身管理的全流程规范，实现疾病可防可控，延长患者健康生存期